Дофаминовые рецепторы. Дофамин Составление списка «настоящих радостей». Составить и следовать сети мелких радостей
Содержание
Хобби, любимая еда, чашка любимого кофе в компании друзей, домашний питомец – эти и многие другие вещи провоцируют выброс гормона дофамина в кровь. Мозг запоминает источник радости и начинает просить его вновь и вновь. Узнайте подробнее об этом удивительном гормоне, привносящем радость, удовольствие, наслаждение, превращающем нас в оптимистов.
Что такое дофамин
Нейромедиатор, вырабатываемый в головном мозге, нередко называют гормоном счастья, удовольствия. Он выделяется во время вкусной еды, занятия любимым делом, сексом и так далее. Гормон дофамин формирует зависимость от удовольствия, заставляет человека постоянно повторять испытанные ощущения. Кроме этого, он участвует в процессах запоминания, обучения, движения, бодрствования, сна, регуляции и выработке некоторых гормонов.
Ученые выяснили, что для синтеза гормонов допамина, серотонина важнее предвкушение, нежели действие. У человека, ожидающего удовольствие, учащенное дыхание, увеличен сердечный ритм, наблюдается прилив крови к мышцам, коже. Если думать о приятном в экстремальных ситуациях, гормон допамин помогает устранить болевые ощущения, справиться с шоком. Что происходит при нехватке в организме вещества? В этом случае человек чувствует апатию, могут развиться болезни, возникнуть депрессия.
Дофаминовые рецепторы
На данный момент известно 5 дофаминовых рецепторов, различающихся по фармакологическим и биохимическим способностям. Условно их делят на 2 подгруппы: D1, D2-подобные. Первая группа допаминовых рецепторов участвует в энергетических процессах организма, способствует увеличению количества нервных клеток, придает силы. Вторая группа отвечает за интеллектуальные, эмоциональные свойства.
Дофаминергическая система
Рассказывая о гормоне удовольствия, нельзя не рассказать про дофаминергическую систему. Она состоит из 7 отдельных подсистем, самыми важными из которых являются: нигростриарная, мезолимбическая, мезокортикальная. 80% гормона дофамина выделяется аксонами нейронов нигростриарного тракта. Если дофаминергическая система работает правильно, у человека наблюдается повышенный интерес к жизни, сила воли, инициативность, отличная способность к концентрации, высокая мотивация.
Дофаминовая зависимость
Благодаря данному гормону радости жизнь становится более яркой, значительной; он позволяет увлечься чем-то, влюбиться, наслаждаться простыми вещами. Важен естественный баланс дофамина, если же происходит постоянный «всплеск», это вызывает зависимость. У человека может возникнуть пристрастие к героину, компьютерным играм, еде, спиртным напиткам и так далее. Зависимость от гормона обнаруживается во время стресса, плохого самочувствия, когда приходится прибегать к способам получения дофамина.
Если говорить про уровень гормона дофамина, он остается в пределах допустимого, если не формируется физическая зависимость. В случае с наркотиками происходит полная потеря контроля, разрушение нормального функционирования мозга. Анализ на дофамин показывает высокий уровень, поскольку белая отрава замедляет его переработку, выведение. Через время мозг привыкает к такому состоянию, гормон удовольствия перестает действовать, и человеку приходится увеличивать дозировку наркотиков.
Как повысить уровень дофамина
Усталость, частые депрессии, унылое настроение, утрата интереса к жизни могут свидетельствовать о недостатке эндорфина, серотонина или допамина. Как восстановить дофаминовые рецепторы, повысить уровень последнего гормона? Используйте простые способы:
- Измените рацион: включите в меню продукты, богатые тирозином, антиоксидантами.
- Измените образ жизни, ежедневно выполняйте физические упражнения.
- Влюбитесь.
- Пейте дофаминергические лекарства для повышения гормона.
- Высыпайтесь.
- Пейте травы, повышающие уровень гормона (крапиву, гинкго, женьшень).
Дофамин в продуктах
Если заметили первые симптомы нехватки гормона дофамина, постарайтесь разнообразить рацион. Правильное питание поможет улучшить эмоциональное состояние, предотвратить осложнения. В каких продуктах содержится дофамин? Это:
- яблоки;
- бананы;
- яйца;
- капуста;
- клубника;
- морепродукты;
- зеленый чай;
- авокадо;
- миндаль;
- обезжиренные молочные продукты.
Дофаминергические средства
Если не получилось улучшить состояние продуктами, регулярными физическими занятиями, врач может выписать дофаминергические препараты. Основные средства для повышения уровня гормона дофамина по доступной цене:
- L-Тирозин. Лекарство, которое может повысить количество гормона дофамина очень быстро, после приема 1 капсулы. Если улучшение не наступает, через полчаса и час можно выпить еще по 1 таблетке.
- Мукуна. Используется для увеличения концентрации гормона домфамина и других гормонов, влияющих на настроение. Лекарство показано к приему при психологическом стрессе, депрессии, болезни Паркинсона.
- Гинкго двулопастный. Полностью растительное средство, призванное увеличить концентрацию дофамина, увеличить приток кислорода к мозгу.
Дофамин – инструкция по применению
Дофаминомиметик выпускается в форме растворов для инъекций, обладает кардиотоническим, гипертензивным свойствами. Терапевтический эффект достигается через 5 минут после инъекции. В низких дозах препарат преимущественно действует на дофаминовые рецепторы, повышая уровень допамина. Если вам назначили дофамин – инструкцию по применению следует изучить обязательно. Оптимальную дозировку для активации функции рецепторов назначит врач.
Цена на дофамин
Лекарство реализуется в России в форме концентрата для приготовления раствора. В упаковке может содержаться от 5 до 500 ампул. Цена на дофамин варьируется от 100 до 320 рублей, зависит от объема лекарства. Лекарство можно купить в интернет-магазине, заказать в онлайн-аптеках через специальные каталоги – стоимость окажется чуть ниже. Дофамин следует принимать только по назначению врача.
а) Рецепторы D 1 . Дофаминергические (дофаминовые) рецепторы типа D, активируют аденилатциклазу, тем самым повышая внутриклеточный уровень циклического АМФ (цАМФ). Рецепторы D2 ингибируют этот фермент.
Возможно, они связаны также с дополнительными системами второго посредника
, имеющими отношение к ингибированию круговорота фосфатидилинозитола, активацией Са+-каналов и ингибированием Са2+-каналов. На сегодняшний день методами молекулярного клонирования идентифицировано 8 типов дофаминовых рецепторов с различными фармакологическими свойствами - D1 D1A, D1B, D2А, D1В, D2С, D3 и D4.
Агонисты и антагонисты этих рецепторов, действие их агонистов и антагонистов на адренергические рецепторы приведены в таблицах ниже.
Анатомическая локализация.Черное вещество и вентральные ядра покрышки состоят из дофаминергических нейронов, отростки которых идут в полосатое тело, лимбические ядра и лобную кору больших полушарий.
б) Рецепторы DA 2 . В начале 80-х годов было открыто 2 подтипа рецепторов: DA1 и DA2, - участвующих в регуляции сердечно-сосудистой функции. Стимуляция постсинаптических DА2-рецепторов ведет к расширению сосудов, преимущественно почечных, брыжеечных, венечных и церебральных. Рецепторы DA1 также находятся в центральной нервной системе, некоторых сосудах, почках и симпатических ганглиях.
Агонисты пресинаптических DA2-рецепторов ослабляют выделение норадреналина симпатическими нервными окончаниями, что приводит к ослаблению сосудистого сопротивления. Рецепторы DA2 присутствуют и в симпатических ганглиях, где их активация также тормозит нервную передачу. Кроме того, DА2-рецепторы находятся в центральной нервной системе и коре надпочечников.
в) Механизм действия . В области окончаний периферических адренергических нервов локализованы пресинаптические рецепторы, ряд из которых при стимуляции осолабляют высвобождение норадреналина (тормозное действие), тогда как другие - усиливают его. К тормозным пресинаптическим рецепторам относятся аденозиновые, мускариновые, опиатные, простагландиновые и дофаминовые подтипа 2.
В этой статье мы поговорим о странном гормоне под названием дофамин . Когда мы правильно используем гормон дофамин, он не создает нам лишних проблем, а мотивирует нас и помогает делать свою жизнь лучше. Но если дофамин использовать неправильно – он может загнать нас в сильную зависимость. О том, как именно это происходит, читайте в этой статье.
Гормон дофамин – это не гормон счастья, как многие считают. Дофамин – это гормон, только обещающий счастье. В этих двух понятиях есть большая разница.
Как дофамин вызывает зависимость?
Давайте сначала поговорим, как дофамин может вызывать зависимость.
Гормон дофамин по сути — это встроенный в наше тело наркотик, который активируется под действием внешних факторов.
Вы не задумывались, например, почему зависимость у человека может образоваться одновременно от настолько различных вещей?
- Героин
- Сладкое
- Онанизм, просмотр порнографии
- Марихуана
- Социальные сети
- Калорийная еда ()
Лично мне казалось странным, почему такие вещи и занятия, в которых мало что есть схожего, могут вызывать одно и то же явление – сильную зависимость .
Мы постараемся разобраться в этом вопросе.
Дело в том, что все перечисленные выше занятия вызывают сильный всплеск гормона дофамина в организме человека .
Чем сильнее происходит всплеск дофамина, тем тяжелее последствия, которые испытывает человек после этого.
И зависимость можно получить как от героина, так и он сладкого.
Дело в том, что мы с помощью различных занятий искусственно вызываем повышение уровня гормона дофамина в организме.
Нам кажется, что совершенные нами действия останутся без последствий – получили кайф и разошлись, дальше живем себе как ни в чем не бывало.
Но не тут-то было. 99,9% людей игнорируют негативные последствия, которые начинают возникать немного позже зависимости или попросту их не осознают.
Дофаминовые рецепторы
Из-за того, что на организм обрушивается огромный всплеск дофамина, организм снижает чувствительность так называемых дофаминовых рецепторов .
Дофаминовые рецепторы – это рецепторы, которые отвечают за регистрацию гормона дофамина в организме.
Проще говоря, одно и то же ощущение счастья можно получить, как с низким уровнем дофамина и высокой чувствительностью рецепторов, так и с высоким уровнем дофамина и низкой чувствительностью рецепторов.
2 X 50 = 50 X 2
Приведу простой пример.
- В то же время как наркоман, который принял инъекцию героина, просто начинает чувствовать себя «нормально».
Из всего этого следует вывод, что нам нужно избегать лишних «вбросов дофаминов » в свою психику и вести как можно более сбалансированный и скромный образ жизни. Так чувствительность рецепторов не будет падать, и наш уровень самочувствия будем в норме.
Негативные последствия гормона дофамина
Что происходит, когда мы применяем тот или иной вид зависимости?
График иллюстрирует, как вброс дофамина снижает уровень счастья человека- Организм видит, что на него прилетела большая порция дофамина, и чтобы сберечь дофаминовые рецепторы, он уменьшает их число и чувствительность . Это способ защиты организма от наших действий.
- Когда же мы прекращаем занятие по стимуляции дофаминового центра (прекращаем вливать алкоголь, курить, играть, заниматься онанизмом, есть и т.д. ), сформировавшиеся соединения гормона дофамина какое-то время (максимум 1 час) держат нас в удовлетворенном состоянии.Нам кажется, что мы «сбросили напряжение » и на этом все закончилось.
- Но затем, когда проходит буквально пару часов, мы уже не чувствуем от жизни того удовлетворения, которое было раньше.
- Теперь, находясь в прежних условиях, к нам приходит беспокойство, подавленность, раздраженность и другие симптомы отвыкания. О них я писал в статье « «. Рекомендую прочитать.
Все это вызывает все больший соблазн вернуться к нашему «наркотику », чтобы снять испытываемые негативные чувства. Так мы попадаем в цикл зависимости, что только постоянно усугубляет общее положение.
Время действия негативных последствий дофаминового удара
Состояние неудовлетворенности не проходит быстро.
Они будут длится достаточно долго (несколько дней, недель или месяцев в зависимости от вида зависимости).
Получив дофаминовый удар, нервная система закладывает временной буфер , когда уровень рецепторов будет сохраняться достаточно долго в пониженном состоянии, чтобы подстраховать себя от новых атак. Вдруг вам опять вздумается вылить на вашу нервную систему новый дофаминовый удар? А сохранив чувствительность рецепторов на минимуме, она будет к этому готова.
Получили нестандартную порцию удовольствия? – получите депрессию и подавленность на ближайшие 10 дней. Это закон. Его нельзя обойти или отменить.
График. Вброс дофамина вызывает долгосрочные негативные последствия — упадок настроения, беспокойство, депрессия на многие дни вперед.
Прогрессия зависимости. Что будет, если злоупотреблять гормоном дофамином?
Чем чаще человек применяет дофаминовый вброс, будь-то
- химическим путем ( , наркотики, никотин),
- будь-то другим способом (сладкое, переедание, онанизм, ), тем сильнее с каждым разом падает чувствительность дофаминовых рецепторов.
Со временем человек все меньше и меньше начинает получать удовольствия от своей зависимости.
Ему постоянно нужно увеличивать дозу, чтобы чувствовать себя также. Это называется возрастание толерантности к зависимости .
Человек начинает пить больше, курить больше, играть больше, смотреть порно больше, совмещать несколько зависимостей одновременно, чтобы усилить эффект удовольствия .
Со временем наркотик (легальный или нелегальный) перестает «цеплять » человека и давать ему то удовольствие, которое было прежде, а просто снимает на короткое время негатив, который сам наркотик и породил.
Как гормон дофамин меняет общее настроение? Уровень нормы.
Если вы совершаете дофаминовый вброс , происходит переориентация шкалы ощущений, согласно новой появившейся точке на графике в виде «большого удовольствия». Тогда все остальные удовольствия меркнут по сравнению с ним, и уровень нормы проваливается в область беспокойства и постоянной тревоги.
Если до этого нашей повседневной нормой (когда мы чувствовали себя «нормально») считалась обычная жизнь: работа, семья, повседневные заботы и так далее – это прежняя норма в новой системе координат уже может стать сущим адом для нас. Даже, когда человек находится в обычном состоянии, он может испытывать сильные приступы тревоги, начиная с того, что он полностью не удовлетворён жизнью, вплоть до мыслей о самоубийстве.
И это не шутки, а реальное восприятие действительности, которое настигает зависимого и он с этим ничего не может поделать.
Зависимый человек только в короткие моменты времени ощущает то, что здоровый человек чувствует постоянно.
Естественно, в таком состоянии о нормальной жизни говорить не приходится.
Если вы хотите начать вести действительно здоровую жизнь, вам нужно отказаться от всех зависимостей, чтобы не снижать уровень счастья в своей жизни.
Проще говоря, нужно учиться радоваться обычными вещам, не прибегая к инъекциям и не применять стимулирующие действия.
Если гормон дофамин вырабатывается от естественных потребностей: поесть (в норму), заниматься интересным делом или , и так далее, то это не приносит негатива. Если к тому же эти дела не носят компульсивный характер. Об этом я писал в статье .
Со временем нервная система восстановится, и ваш уровень восприимчивости придет в норму. Тогда вы сможете получать удовольствие от обычной жизни от обычных радостей.
Но для этого требуется время и исключение всех видов зависимостей. Но мгновенно нервная система не восстановиться.
Относительность счастья
Мы приходим к выводу, что уровень удовольствия относителен. Нервная система подстраивает и калибрует свою чувствительность под жизненные обстоятельства.
Можно жить гораздо счастливее, если жить более-менее скромно, имея при этом малые потребности.
Наоборот, чем круче вы живете (чем больше дофаминовых вбросов делаете), тем больше снижается чувствительность рецепторов, и тем больше времени вы ходите в неудовлетворительном состоянии.
Помните, что даже редкий дофаминовый вброс, отбросит вас на пути к выздоровлению от зависимостей. Уровень нормы для любой зависимости – это ноль.
Вы же не размышляете о том, какую дозу можно ежедневно вкалывать себе героин в вену, чтобы это считалось нормальным?
Вы не сомневаетесь в том, что эта норма — ноль. Такое же отношение должно быть к алкоголю, никотину, онанизму, и другим зависимостям.
Можно ли обойти последствия от вброса гормона дофамина?
Помните, что даже 3-5 минутный акт зависимости, на несравнимо долгое время обречет вас на страдания в будущем.
Это закон. Многие надеются, что они обойдутся малой кровью. Но то, что дофаминовый вброс в будущем вызывает долгосрочные страдания, действует как закон земного притяжения.
Лучше не испытывать судьбу, а жить, учитывая этот закон и зря не вгонять свою нервную систему на высокие обороты.Загрузка...
Почему дофамин?
Почему дофамину уделяется такое большое внимание в настоящее время? Дело в том, что эта небольшая молекула регулирует целый набор жизненно важных сфер, таких как мотивация, удовольствие, обучение, настойчивость и устремленность. Также важным моментом является тот факт, что дофаминовая система очень хрупка и ее можно легко сломать.
В головном мозге всего только около 500 тысяч вырабатывают дофамин (общее число нейронов в ЦНС – 86 миллиардов!) , т.е. дофаминовые нейроны очень малочисленны. Поэтому эта система часто нарушается и многие ее изменения необратимы или трудно обратимы. Поэтому наркологи и говорят, что бывших наркоманов не бывает. Любые нарушения дофаминовой системы вызывают ее преждевременное старение.
Дофаминовые болезни. С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных ног и периодических движений в конечностях. По данным исследований, процесс старения проявляется уменьшением объёма и массы головного мозга и уменьшением числа синаптических связей; кроме уменьшения числа церебральных рецепторов, имеет место и медиаторная церебральная недостаточность.
Возраст и дофамин. С возрастом уменьшается количество и плотность дофаминовых D2-рецепторов стриатума, снижается концентрация дофамина в подкорковых образованиях головного мозга. Клиническими проявлениями этих изменений являются обеднение мимики, некоторая общая замедленность, сгорбленная, старческая поза, укорочение длины шага. «Дофамин-чувствительные» изменения отмечаются также в когнитивной сфере: с возрастом снижается быстрота реакции, становится труднее усваивать и реализовывать новую программу действия, снижается уровень внимания, объём оперативной памяти.
Основные функции дофаминовой системы:
1. Заставляет нас достигать целей, обещая при этом золотые горы (система поощрения)
2. Помогает переключатся с одной задачи на другую.
3. Выделяется при мыслях о награде.
4. Падает при мыслях о невозможности достичь награду
5. Помогает вам фокусироваться на том, что для вас важно.
6. Сразу скажу про обман: дофамин дает вам лишь обещание счастья, но не само счастье! Еще раз: большинство людей путают обещание счатьстья и счастье, но это совершенно разные вещи! Нельзя их путать!
1. Система поощрения.
Дофамин является одним из факторов внутреннего подкрепления и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Когда у нас возникает потребность, то выделяется дофамин, который заставляет нас шевелится и предринимать действия, чтобы достигнуть цель. В 2001 году стэнфордский нейробиолог Брайан Кнутсон опубликовал убедительное исследование, в котором доказал, что дофамин отвечает за предвкушение, а не за переживание награды.
Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру, секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, достижения поставленных задач и др. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.
Ключевым звеном мозговой системы вознаграждения является сеть мезолимбических дофаминовых нейронов — нервных клеток, расположенных в вентральной области покрышки (ВОП-VTA) у основания мозга и посылающих проекции в различные отделы передней части мозга, главным образом в прилежащее ядро (nucleus accumbens). Нейроны ВОП высвобождают из терминалей аксонов нейротрансмиттер дофамин, связывающийся с соответствующими рецепторами нейронов прилежащего ядра. Дофаминовый нервный путь из ВОП в прилежащее ядро играет важную роль в развитии наркотического привыкания: животные с повреждением этих мозговых структур полностью утрачивают интерес к наркотикам.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Активация дофаминовой системы необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется амедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями (мусоленьем одного и того же).
3. Почему нам приятно от мыслей о предстоящем удовольствии?
Почему мы можем часами смаковать предстоящее наслаждение? Последние исследования показывают, что выработка дофамина начинается ещё в процессе ожидания удовольствия. Это очень важно. Размышления уже спровоцируют выброс дофамина и желание еще больше возрастет.Как сжечь дофаминовые рецепторы?
Сжигает все, что стимулирует выброс дофамина, но не удовлетворяет потребности (ресурсы здоровья).
1. Наркотики (никотин, алкоголь,
2. Зависимости (сладкое, порно, лотереи, казино и др.)
3. Зависимое поведение, агрессия (насилие) и др.
4. Зацикленность на мыслях, которые приносят удовольствие (и человек крутит их в голове, чтобы завестись).
5. Рискованное поведение и многое другое...
Наркотики и дофамин.
Наркотики необратимо (труднообратимо) меняют дофаминовые нейроны. Как и любое удовольствие, которое сильное и частое. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки.
Другие наркотики, например, кокаин и некоторые другие психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина.
Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения», один из факторов побуждающих наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта.
Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к метаболическим нарушениям в головном мозге, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.
Предвкушения и мотивация.
Дальнейшие исследования показали, что дофамин в мезолимбической системе у животных и людей повышается от вкусной еды, приятных телесных ощущений, секса, и от ассоциированных с ними мыслей. Соответственно, дофамин там резко падает от голода, холода, боли, неприятных телесных ощущений и ассоциированных с этим мыслей. То есть повышение дофамина в мезолимбике маркирует полезные для выживания и размножения действия, а падение дофамина - маркирует вредные и опасные действия.
Повышение дофамина в мезолимбике вызывает у человека чувство удовольствия, а понижение - чувство неудовольствия, что потом записывается в память, ассоциируется нейронными связями с данным действием, и помогает людям и животным определять надо ли снова делать данное действие в будущем, или надо его избегать.
Кроме того, активизация/деактивизация некоторых отделов "системы поощрения" (в частности "вентральная область покрышки") влияет на префронтальную кору головного мозга (мезокортиальный путь), отвечающую за движение и принятие решений, и таким образом влияет на то, будет ли человек выполнять задуманное ранее действие или нет.
Согласно очень популярной в нейрофизиологии "теории Хебба", если активизация нейронов достаточно сильная, то между нейронами которые активизируются одновременно могут даже возникнуть новые межнейронные связи, а существующие межнейронные связи могут разрушится если уже связанные нейроны не активизируются одновременно по каким-то причинам.
То есть мысли также вляют на структуру межклеточных связей между нейронами (синапсы), а потом это изменение связей изменяет поток нейромедиаторов через эти нейроны. Таким образом, мысль влияет на архитектуру нейронных связей и на выработку нейромедиаторов в мозгу, и наоборот - нейромедиаторы и уже существующая архитектура нейронов влияют на последующие мысли человека.
В природе такие автоматизированные "ассоциативные связи" обычно полезны, и даже необходимы для принятия решений, ведь в дикой природе у животных нет наркотиков, а натуральная “сиcтема поощрения” в процессе эволюции создала достаточно сдержек и противовесов чтобы животное не навредило само себе. Например, при переедании у животного возникает боль в желудке, понижающая дофамин; после оргазма вырабатывается глутамат который резко снижает выработку дофамина после секса, чтобы животное отдохнуло; а если животное долго будет думать о чём-то непродуктивном, то голод, холод и хищники ему быстро напомнят о реальности.
Когда человек принимает решение делать или нет какое-либо действие, то обычно он сначала ищет в памяти похожие обстоятельства. Если оказывается, что в прошлом у него уже была точно такая проблема, он помнит как он её решил, помнит что это решение доставило потом удовольствие, и за прошедшее время не возникло новых нейронных связей которые бы отмарк ировали старое решение как неверное, - то человек часто не тратит много времени на раздумья, а быстро принимает записанное ранее решение или быстро повторяет прежнюю логику решения.
Есть также много исследований, доказывающих что дофамин необходим для запоминания и забывания. Если какое-либо событие было для человека очень приятно или очень неприятно, то он обращает на него особое внимание, т.е. дофамин усиливает связанные с этим событием различные нейромедиаторы, и это событие хорошо запоминается, а то что было безразлично (дофамин остался на обычном уровне) - быстро забывается.
Таким образом, дофамин - это нейромедиатор в мозгу, который выполняет две важные функции: служит нейромедиатором поощрения и служит в системе оценки и мотивации. Дофамин также необходим для запоминания, принятия решений и обучения.
Например, когда здоровым лабораторным мышам искусственно заблокировали дофамин, то они сидели на одном месте часами, игнорируя еду, секс и развлечения, и чуть было не погибли от истощения.
Нормальная работа дофаминовой системы.
За небольшими исключениями, данная система контролирует не столько награды, сколько наказания, путем перекрывания дофамина. В таких случаях уровень дофамина падает, заставляя нас предпринимать активные действия. В итоге система поощрений ненадолго возвращает дофамин, и нам становится хорошо. Этот же механизм работает, например, при победе на спортивном соревновании, похвале или осуждению других людей, и т.д. Падение дофамина подгоняет нас к достижению цели, что может быть достигнуто ценой перенапряжения и стресса.
Так что же происходит при исскуственном повышении уровня дофамина? Разумеется сбой «системы поощрения». Мозг больше не может правильно решать что хорошо и что плохо. Ощущения доставляют больше удовольствия чем обычно, цвета становятся красивыми и яркими, голоса громкими и насыщенными тембром, любые ассоциации кажутся возможными и достоверными. Почти любая первая пришедшая мысль кажется правильной и интересной. Мозгу становиться тяжелее переключиться на впечатления приходящие из реального мира, ведь внутри вдруг все стало таким интересным и важным. При приеме легких доз наркотиков мозг еще как-то может себя контролировать, но с увеличением дозы, дофамин поднимается выше критических уровней и педаль тормоза мыслей (глутамат) уже почти не работает — наступает острый психоз.
Человек себя больше вообще не контролирует — в буквальном смысле. После окончания действия наркотика происходит резкое падение уровня нейромедиаторов, наступает депрессия и расскаяние, отчего уровень нейромедиаторов падает еще ниже нормы. Наркоман от этого испытывает неудовлетворенность, и через некоторое время ему все большую радость доставляют воспоминания о «кайфе» и он снова потянется за наркотиком… Учёные показали, что на мозговую систему вознаграждения наркотические вещества оказывают более сильное и глубокое стимулирующее действие, нежели какие-либо естественные факторы вознаграждения.
Если наркоман вовремя не остановит этот цикл, то в реальной жизни начнутся проблемы (потеря работы, друзей, семьи). От тяжелых мыслей о потускневшей реальности уровень дофамина будет снижаться еще больше, и еще больше захочется уйти в нереальный мир. Все остальное постепенно начнет терять значение.
Избалованный дофамином мозг может временно пересмотреть уровень «нормы» для потока дофамина в сторону увеличения, и тогда природные удовольствия (еда, секс, общение с окружающими) уже не будут рассматриваться как должное вознаграждение. С обычными природными удовольствиями начнут ассоциироваться скорее неприятные воспоминания (потеря социального статуса, отторжение обществом, импотенция, потеря вкуса пищи, и т.д.).
А в дальнейшем при регулярном употреблении во столько же раз снизится чувствительность дофаминовых рецепторов. Чем сильнее и регулярнее воздействие, тем больше последствий. Снижение чувствительности происходит через уменьшение плотности рецепторов на единицу площади мембраны клетки, на которой они располагаются). Наверное, все представляют себе человека под галоперидолом? Вот это ожидает каждого, кто убьёт свои дофаминовые рецепторы.
Их, кстати, в мозге не так и много по сравнению с другими, всего примерно 500 тысяч (чтобы понимать масштаб: у нас в мозге примерно 100 млрд нервных клеток). Восстанавливаются они долго и больно, некоторые исследования говорят, что до 3-4 лет, причём разные виды рецепторов с разной скоростью. И, что самое плохое, именно рецептор D2 восстанавливается хуже всех. Ну а постоянная гиперстимуляция дофаминовых рецепторов приводит к снижению экспрессии гена, ответственного за их синтез и дальше может наблюдаться снижение плотности дофаминовых рецепторов.
Агрессия.
Допамин выделяется и во время агрессии. В одной клетке держали самца и самку. По соседству с ними были пять посторонних мышей. После этого самку убирали из клетки, а к самцу подсаживали бывших соседей. Самец довольно агрессивно на это реагировал: кусал и иным образом нападал на посторонних. Позже в клетку была добавлена кнопка, на которую мышь должна была нажать носом, если хотела, чтобы “лишние” были удалены. Быстро освоившись, мышь постоянно нажимала на кнопку. После этого тому же самцу была сделана инъекция препарата, который подавил чувствительность допаминовых рецепторов - и он практически перестал нажимать на кнопку. Таким образом, авторы эксперимента пришли к выводу, что во время агрессии в организме мыши вырабатывается допамин.Активность, решительность и дофамин.
Однако тут есть и более сложная зависимость: Оказалось, что добровольцы с низким уровнем дофамина были гораздо менее настойчивы в попытке выиграть деньги и в то же время активнее демонстрировали агрессивное поведение. Между тем до сих пор было принято считать, что стимулируют агрессию только высокие уровни дофамина.
Как система подкрепления заставляет нас действовать? Когда мозг замечает возможность награды, он выделяет нейромедиатор дофамин. Дофамин приказывает остальному мозгу сосредоточиться на этой награде и во что бы то ни стало получить ее в наши жадные ручонки. Прилив дофамина сам по себе не вызывает счастья — скорее просто возбуждает. Мы резвы, бодры и увлечены. Мы чуем возможность удовольствия и готовы усердно трудиться, чтобы его достичь.
Дофамин отвечает за действие, а не за счастье. Обещание награды требовалось, чтобы не проворонить выигрыш. Когда возбуждалась система подкрепления, они переживали предвкушение, а не удовольствие. С притоком дофамина этот новый объект желания кажется критически необходимым, чтобы выжить. Когда дофамин завладевает нашим вниманием, мозг приказывает нам достать объект или повторять то, что нас привлекло. Эволюции плевать на счастье, но она обещает его, чтобы мы боролись за жизнь. Поэтому ожидание счастья — а не непосредственное его переживание — мозг использует, чтобы мы продолжали охотиться, собирать, работать и свататься.
Согласно новой теории, обсуждавшейся на недавно прошедшем в Чикаго съезде Нейрологического общества, дофамин связан не столько с удовольствием, сколько с постановкой задач, необходимых для выживания, и их выполнением. Дофамин также играет важную роль в регистрации мозгом изменений и особенностей окружающей среды. «Невозможно обращать внимание на все подряд, — продолжает доктор Волков, — но важно замечать все новое и необычное. Вы можете не заметить летающую по комнате муху, но если, скажем, муха вдруг будет светиться в темноте, дофамин даст сигнал».
Кроме этого, дофаминовый детектор элементарных признаков фокусирует внимание на объектах, обладающих для вас повышенной ценностью, как тех, что вы любите, или тех, которые вызывают у вас страх. Например, если вы любите шоколад, скорее всего допаминовые нейроны сработают при виде лежащего на прилавке маленького боба какао. А если вы боитесь тараканов, те же самые нейроны подадут еще более сильный сигнал, если у «боба» обнаружится шесть лапок.
Разумеется, теперь мы живем в совершенно ином мире. Взять, к примеру, всплеск дофамина от вида, запаха или вкуса жирной или сладкой пищи. Выделение дофамина гарантирует, что мы захотим объесться до отвала. Замечательный инстинкт, если вы живете в мире, где еды мало. Однако в нашей среде еда не просто широкодоступна, но и готовится так, чтобы максимизировать дофаминовый ответ, поэтому каждый такой всплеск — путь к ожирению, а не к долголетию.
Порнография и дофамин.
Ключевое действие, которое мы совершаем в Интернете, — идеальная метафора обещания награды: мы ищем. И ищем. И снова ищем, кликая мышкой, как… как крыса в клетке, надеясь на следующее «попадание», в ожидании ускользающей награды, которая наконец-таки даст нам ощущение насыщения.
Возможно, сотовые, серфинг в Интернете и социальные сети случайно эксплуатируют нашу систему подкрепления, но разработчики компьютерных и видеоигр намеренно манипулируют ей, чтобы подсадить игроков. Обещание, что переход на следующий уровень или великая победа может произойти в любой момент, — вот что делает игру столь притягательной. И поэтому от нее так трудно оторваться.
В одном исследовании обнаружилось, что видеоигра вызывает всплеск дофамина, сопоставимый с использованием амфетамина: дофаминовая лихорадка сопутствует как игровой, так и наркотической зависимостям. Вы не можете предсказать, когда получите баллы или перейдете на другой уровень, поэтому ваши дофаминергические нейроны продолжают выстреливать, а вы прилипаете к стулу. Кто- то сочтет это замечательным развлечением, а кто-то — аморальной эксплуатацией игроков.
Мы стремимся к удовольствиям, и зачастую — ценой собственного благополучия. Когда дофамин направляет наш мозг на поиск награды, мы становимся рисковыми, импульсивными — безбашенными личностями.
Но что особенно важно, даже если мы не получаем награды, ее обещания — и страха ее потерять — довольно, чтобы удержать нас на крючке. Если вы лабораторная крыса, вы будете жать на рычаг, пока не упадете без сил или не умрете с голоду. Если вы человек, в лучшем случае у вас опустеет кошелек и потяжелеет желудок. В худшем случае вы можете обнаружить, что увлекли себя в водоворот зависимостей и навязчивых действий.
Когда при обещании награды выделяется дофамин, он делает вас более восприимчивыми к любым искушениям. Например, полюбовавшись на эротические картинки, мужчины более склонны к финансовым рискам, а фантазии о выигрыше в лотерею приводят к перееданию — обе грезы о недостижимых наградах могут вам навредить. Высокий уровень дофамина увеличивает привлекательность сиюминутных наслаждений, и вы уже не так озабочены отдаленными последствиями.
Дофамин: сочетание желание и стресса (хочется и колется)
Если мы остановимся и отследим, что действительно происходит с нашим мозгом и телом, когда мы пребываем в состоянии хотения, то обнаружим, что обещание награды может быть столь же напряженным, сколь и восхитительным. Желание не всегда доставляет нам удовольствие — порой нам из-за него пре- мерзко. Все потому, что главная функция дофамина — заставить нас гнаться за счастьем, а не сделать счастливыми. Он не прочь слегка на нас поднажать — даже если от этого нам придется несладко.Чтобы побудить вас искать объект вашей страсти, у системы подкрепления есть два средства: кнут и пряник. Пряник, разумеется, обещание награды. Дофаминергические нейроны вызывают это ощущение, приказывая другим областям мозга предвкушать удовольствие и планировать действия. Когда эти области омываются дофамином, возникает желание — пряник, который заставляет вас скакать вперед.
Но у системы подкрепления есть и второе оружие, которое сильно напоминает пресловутый кнут. Когда система подкрепления выделяет дофамин, она также отсылает сообщение и в центр стресса. В этой зоне мозга дофамин начинает высвобождать гормоны стресса. Результат: вы волнуетесь в предвкушении объекта желания. Потребность получить желаемое кажется уже делом жизни и смерти, вопросом выживания.
Исследователи наблюдали это сочетание желания и стресса
у женщин, которые хотят шоколада. Когда им показывали изображения шоколада, они вздрагивали. Этот физиологический рефлекс связан с тревогой и возбуждением — так замечают хищника в дикой местности. Женщины сообщали, что одновременно испытывали желание и беспокойство, а также ощущение, будто они не владели собой. Когда мы погружаемся в похожее состояние, то приписываем удовольствие объекту, который запустил дофаминовый ответ, а стресс — тому, что этой штуки у нас нет. Мы не замечаем, что объект желания вызывает и предвкушение наслаждения, и стресс одновременно.
Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидроксилируется (присоединяет OH-группу) ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-DOPA, которая, в свою очередь, теряет COOH-группу с помощью фермента L-DOPA-декарбоксилазы, и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ГОЛОВНОГО МОЗГА
В этой системе мозга различают семь отдельных подсистем (первые три являются основными)
:
1.нигростриатная
2.мезокортикальная
3.мезолимбическая
4.тубероинфундибулярная
5.инцертогипоталамическая
6.диенцефалоспинальная
7.ретинальная
Тела нейронов нигростриатной, мезокортикальной и мезолимбической систем расположены на уровне среднего мозга, образуют комплекс нейронов черной субстанции и вентрального поля покрышки. Они составляют непрерывную клеточную сеть, проекции которой частично перекрываются, поскольку аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а оттуда расходятся в разные мозговые структуры.
Приведенная дифференциация дофаминергических образований мозга не является абсолютной, так как проекции дофаминергических нейронов разных трактов «перекрываются». Кроме того, в мозге отмечается и диффузное распределение дофаминергических элементов (отдельных клеток с отростками).
Нигростриатная система . Аксонами нейронов нигростриарного тракта выделяется около 80 % мозгового дофамина.
Тела дофаминовых нейронов, образующих этот путь, находятся
:
в компактной части черной субстанции
(большая часть нейронов) - через аксоны дают проекции в дорсальный стриатум (полосатое тело)
в латеральном отделе вентрального поля покрышки среднего мозга
– через аксоны дают проекции в вентральный стриатум
Наиболее плотно расположены дофаминергические волокна в стриатуме - они начинаются от латеральных отделов черной субстанции того же полушария. Эти волокна оканчиваются на нейронах хвостатого ядра и скорлупы, т.е. в неостриатуме. Дофаминергическую иннервацию получают также другие структуры, в частности базальные ганглии - бледный шар (палеостриатум) и субталамическое ядро. У хвостатого ядра более плотная иннервация отмечается в головке и значительно меньше плотность дофаминергических проекций в каудальной части.
Мезокортикальная система . Тела нейронов, образующих мезокортикальный тракт, находятся в вентральной части покрышки среднего мозга, а основные проекции этих нейронов достигают лобной коры, преимущественно префронтальной коры - поле 10 по Бродману. Соответствующие окончания расположены в основном в глубоких слоях лобной коры (V-VI).
Мезокортикальная дофаминовая система оказывает большое влияние на активность нейронов, образующих
:
корково-корковые пути
корково-таламические пути
корково-стриатные пути
Мезолимбическая система . Тела нейронов этой системы, расположены в вентральном поле покрышки среднего мозга и частично в компактной части черной субстанции.
Их отростки идут в
:
поясную извилину
энториальную кору
миндалину
обонятельный бугорок
аккумбентное ядро
гиппокамп
парагиппокампальную извилину
перегородку и др.
Имея обширные связи, мезолимбическая система опосредовано проецируется также на лобную кору и гипоталамус. Это определяет широкие функции мезолимбической системы, которая участвует в механизмах памяти, эмоций, обучения и нейроэндокринной регуляции.
Тубероинфундибулярный тракт . Данный тракт образован аксонами нейронов, расположенных в аркуатном ядре гипоталамуса. Отростки таких нейронов достигают наружного слоя срединного возвышения. Этот тракт осуществляет контроль секреции пролактина - дофамин тормозит его секрецию и поэтому содержание пролактина в плазме крови служит косвенным показателем функции дофаминергической системы мозга, что часто используют для оценки влияния на нее психофармакологических средств.
Инцертогипоталамический тракт . Инцертогипоталамический тракт начинается от zona incerta и оканчивается в дорсальном и переднем отделах медиального таламуса, а также в перивентрикулярной области. Он принимает участие в нейроэндокринной регуляции.
Диенцефалоспинальный тракт . Источником проекций диенцефалоспинального тракта являются нейроны заднего гипоталамуса, отростки которых достигают задних рогов спинного мозга.
Ретинальный тракт . Ретинальный тракт расположен в пределах сетчатки глаза. Особенности этого тракта делают его среди других дофаминергических трактов достаточно автономным.
Дофаминергические системы мозга созревают преимущественно в постанальном периоде.
Дофаминовые терминали образуют синапсы
:
аксошипиковые и аксодендритные синапсы (их более 90 %)
аксосоматические и аксоаксональные (менее 10 %)
Основными типами дофаминовых рецепторов являются D1- и D2-рецепторы, помимо них существуют D3-, D4- и D5-рецепторы. Они все находятся главным образом на постсинаптической мембране.
В дофаминергической системе существуют также ауторецепторы , расположенные на теле нейронов, аксонах, дендритах и терминалях, которые реагируют на собственный дофамин, регулируя его синтез и выделение. Их стимуляция приводит к снижению активности дофаминовых нейронов. Большая часть охарактеризованных дофаминовых рецепторов относится к D2-рецепторам. О функции D1-рецепторов известно меньше. Их от D2-рецепторов отличает способность стимулировать активность фермента аденилатциклазы, которая в свою очередь участвует в синтезе второго мессенджера - цАМФ.
D1- и D2-рецепторы существуют в двух формах, что определяется по их способности к связыванию агонистов и антагонистов
:
высокоаффинная форма
низкоаффинная форма
Было показано, что D2-рецепторы имеют сродство к бутирофенонам, в то время как D1-рецепторы такой способностью не обладают.
D2-рецепторы преобладают в стриатуме - хвостатом ядре и скорлупе, но имеются также в поясной извилине и коре островка. В стриатуме D2 обнаружены не только на дофаминергических, но и на холинергических нейронах. Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введении агонистов дофамина. Картирование D1-рецепторов дало менее убедительные результаты, однако было установлено, что они преобладают в коре больших полушарий, особенно в области префронтальной коры, где имеются и D2-рецепторы. D1-рецепторы есть и в стриатуме. Рецепторы D3, D 4, D 5 были открыты относительно недавно. Структурные особенности и фармакологические свойства рецепторов D3 близки к таковым рецепторов D2. Рецептор D4 также имеет сходство с D2 и D3, а рецептор D5 имеет сходство с D1.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
В основе развития болезни Паркинсона лежит прогрессирующая дегенерация дофаминсодержащих пигментных нейронов ряда структур ствола мозга (главным образом, компактной части черной субстанции и области голубого пятна), что сопровождается резким снижением содержания дофамина и хронической дисфункцией дофаминергических путей центральной нервной системы. Патоморфологически нормальное старение сопровождается уменьшением числа нейронов черной субстанции головного мозга и наличием в них телец Леви (патологических агрегатов белка -синуклеина), а также нейрохимическими изменениями: снижением содержания дофамина и уменьшением числа дофаминовых рецепторов в стриатуме. Было показано, что темпы дегенерации нейронов при болезни Паркинсона в несколько раз выше, чем при нормальном старении.
Патогенез болезни Паркинсона может быть схематично представлен следующим образом. На первом этапе ряд взаимодействующих "пусковых" факторов (как средовых, так и генетически опосредованных) инициирует каскад патохимических реакций, ведущих к прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов. В разных возрастных группах соотношение роли средовых и генетических факторов различно: у молодых пациентов ведущее значение имеет генетическая предрасположенность (можно даже рассчитать величину генетического риска); в пожилом возрасте основное значение придается неблагоприятным факторам внешней среды. Ключевым процессом, приводящим к гибели дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона, является накопление в них белка -синуклеина (который и в норме присутствует в пресинаптических окончаниях нейронов головного мозга), формирование из него агрегатов и телец Леви. Гибель клеток предположительно происходит вследствие активации генетически запрограммированного механизма. Пациент начинает ощущать первые симптомы заболевания лишь тогда, когда погибло уже около 70% этих клеток (что соответствует 80%-ному снижению уровня дофамина в базальных ганглиях). Снижение тормозного влияния дофамина на интернейроны стриатума вызывает избыточную активность нейронов внутреннего сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции, что приводит к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга, торможению таламокортикальных нейронов и дефициту активации нейронов дополнительной моторной коры, с которым связывают развитие основных проявлений болезни Паркинсона.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ШИЗОФРЕНИЯ
Дофаминовая гипотеза родилась на основе двух групп психофармакологических данных: 1) клинически эффективные нейролептики разных химических групп (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены и др.) обладают общей способностью блокировать постсинаптические дофаминовые D2-рецепторы и имеется корреляция между их клинической эффективностью и выраженностью антагонистического действия по отношению к D2-рецепторам; 2) агонисты дофамина типа амфетамина могут вызывать психозы, имеющие сходство с параноидной шизофренией. В соответствии с дофаминовой гипотезой предполагается, что при этом заболевании имеет место повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделения дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов, т. е. предполагается, что дофаминовые нейроны находятся в гиперактивном состоянии. Ряд авторов на основе дофаминовой гипотезы большее место отводят пресинаптическим дофаминовым ауторецепторам, которые регулируют синтез, выделение дофамина и соответственно активность дофаминергических нейронов - считают, что дофаминергическая гиперактивность может быть следствием снижения их функции или числа.
Существует предположение, что поражение одних дофаминергических терминалей может привести к компенсаторному усилению функции других дофаминергических структур. В соответствии с этим было высказано мнение, что негативные симптомы шизофрении могут быть связаны со снижением активности мезокортикальной части дофаминергической системы, а позитивные - с гиперактивностью подкорковых дофаминергических структур.
Более широко вопросы клинической гетерогенности шизофрении ставит T. J. Crow (1980). Он выделяет два клинико-биохимических типа шизофрении
:
шизофрению I типа
с преобладанием позитивных расстройств, связывая ее с гиперактивностью постсинаптических рецепторов дофаминергической системы и считая, что это определяет эффективность дофаминблокирующих нейролептиков при этом типе
шизофрению II типа
с преобладанием негативных расстройств, которую он связывает с гибелью дофаминергических нейронов, особенно в префронтальной коре и отчасти с повышенной чувствительностью серотониновых рецепторов
Ключевым в дофаминовой гипотезе шизофрении является вопрос о состоянии рецепторов дофаминергических нейронов. Первые попытки оценить состояние рецепторов в посмертно взятой мозговой ткани появились в конце 70-х годов с внедрением методов радиолигандного связывания (в качестве лигандов использовались 3Н-галоперидол, 3Н-спиперон и др.), а затем и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяющей визуализировать связывание рецептора с лигандом. Несмотря на достаточно противоречивые результаты, все же в части исследований были получены данные, свидетельствующие о повышении плотности (числа) дофаминовых рецепторов при шизофрении.
До сих пор речь шла в основном о дофаминовых D2-рецепторах. Однако ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно более сложной после появления последней генерации атипичных нейролептиков , к которым относятся клозапин (лепонекс), рисперидон, сульпирид оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая антипсихотическая активность при маловыраженных побочных эффектах, в частности экстрапирамидных. Оказалось, что эти нейролептики связывают не только дофаминовые D2-, D3-, D4-рецепторы, но и серотониновые (5-НТ2) адренергические и даже холинергические и гистаминовые рецепторы. Наиболее отчетливым мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзапин и сероквель (последний не действует только на холинергические рецепторы).
Значительно большие трудности представляет изучение соединений отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, поскольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.
Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части. На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений.
Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И НЕЙРОЛЕПТИКИ
Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен как в отношении ранних, так и поздних синдромов. Большое значение для понимания механизмов действия нейролептиков на уровне дофаминовых рецепторов придают их молекулярному строению. Оказалось, что молекулы дофамина и фенотиазина, по данным рентгеноструктурного анализа, обладают определенным структурным сходством. Есть также сходство в молекулах дофамина и амфетамина (агонист дофамина). Поэтому нейролептики способны устранять психотомиметические эффекты последнего.
Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы и как следствие - усиление поведенческих реакций на агонисты дофамина (это явление трактуется как гиперчувствительность дофаминовых рецепторов). Усиление высвобождения дофамина может быть связано и с блокадой пресинаптических D2-рецепторов. Одна из важнейших ролей в патогенезе экстрапирамидных синдромов принадлежит глутаматергической системе. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Повреждающее действие оказывает и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. Развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе и активируются процессы окислительного стресса. Нейролептики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов.
Но открытие атипичных нейролептиков внесло некоторые коррективы в ранее существовавшие представления. Оказалось, что такой атипичный нейролептик, как сульпирид, являясь высокоспецифичным по отношению к D2-рецепторам (в отличие от хлорпромазина, галоперидола и др.), действуя на клетки вентральной области покрышки, иннервирующие лимбическую кору и кору больших полушарий, не влияет на нейроны черной субстанции, проецирующиеся на полосатое тело. Этим объясняется редкость возникновения лекарственного паркинсонизма при лечении сульпиридом. Такой атипичный нейролептик, как клозапин (лепонекс), связывает не только D2-, но в большей степени D1-рецепторы и рецепторы других нейрохимических систем (серотониновые, ацетилхолиновые и др.).
В последних исследованиях , выполненных с помощью ПЭТ, были подтверждены не только зависимость терапевтического действия нейролептиков от связывания дофаминовых D2-рецепторов, но и пороги их эффектов: для антипсихотического действия должно быть занято 70 % D2-рецепторов, а экстрапирамидные симптомы появляются при связывании 80 % этих рецепторов; столь высокие показатели связывания рецепторов могут наблюдаться при низком содержании препарата в плазме.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ПОВЕДЕНИЕ
В 70-х гг. исследования и обширный анализ физиологической роли нигростриатной дофаминергической системы показал, что управление психомоторными процессами на уровне стриатума увязывается теснейшим образом с обменом дофамина . Были получены данные, указывающие на существенную роль в мозговой деятельности восходящих мезокортикальных дофаминергических проекций. Согласно общепринятой на данный момент точке зрения, мезокортикальная и мезолимбическая системы вовлечены в механизмы памяти и обучения.
У обезьян было показано участие дофаминовых нейронов вентральной области покрышки среднего мозга в кртаковременном изменении импульсной активности в мотивационных процессах и процессах внимания. В ходе фармакологических исследований выявлено, что активация D1 и D2 рецепторов в гиппокампе улучшала приобретение и сохранение различных навыков у крыс. Схожие эффекты отмечали у обезьян при активации D1 и D2 рецепторов во фронтальной коре. На основании выраженности реакции в ответ на помещение в клетку новых предметов, у крыс было обнаружено снижение уровня исследовательской активности в результате разрушения мезокортикофугальных дофаминергических нейронов. Инъекция апоморфина (агонист дофаминовых рецепторов) способствовала восстановлению исследовательского поведения.
Есть данные об участии мезокортикофронтальной системы дофаминовых нейронов в реакции животных на стресс и регуляцию эмоциональных состояний. В ходе эксперимента у мышей и крыс вызывали аффективные реакции и по изменению содержания дигидроксифенилуксусной кислоты и дофамина во фронтальном неокортексе судили о влиянии стресса на данную систему.
По утверждению некоторых исследователей, дофамин мезолимбической и нигростриатной систем необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением. Высвобождение дофамина в n. аccumbens играет важную роль в запуске реакций приближения ("flexible approach response"), тогда как дофаминергическая нигростриарная система скорее вовлечена в проявление фиксированных инструментальных навыков ("fixed instrumental approach response"). Дофамин n. accumbens участвует также в формировании реакций избегания.
Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП). Он выделяется при получении удовольствия. Как и у большинства таких факторов, у дофамина существуют наркотические аналоги, например, амфетамин, экстази, эфедрин. Кокаин является ингибитором обратного захвата дофамина. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Помимо роли нейромедиатора в центральной нервной системе, дофамин действует как ингибирующий медиатор в сонном синусе и в симпатических ганглиях. Полагают также, что существует особая периферическая дофаминергическая система.
Дофамин вызывает целый ряд реакций, не относящихся к реакциям на стимуляцию классических адренорецепторов
:
расслабляет нижний сфинктер пищевода
задерживает опорожнение желудка
вызывает расширение артериальных сосудов почек и брыжейки
дофаминовые рецепторы vas deferens, надпочечников, канальцев почек регулируют половую функцию, функцию альдостерона и натрийуреза (подавляет секрецию альдостерона и стимулирует экскрецию натрия почками)
По-видимому, дофамин не является циркулирующим в крови гормоном. Не было получено убедительных доказательств существования периферических вегетативных дофаминергических нервов, хотя наличие их в почках вполне вероятно. Кроме того, достаточно велико содержание вырабатываемого почками дофамина в моче, поскольку суточное количество экскретируемого в мочу дофамина (приблизительно 200 мкг за 24 ч) не может быть результатом лишь клиренса дофамина, содержащегося в плазме крови, а частично является продуктом дскарбоксилирования диоксифенилаланина (ДОФА), присутствующего в плазме крови в значительных концентрациях (1500 пг/мл). Образующийся при этом дофамин также может участвовать в опосредовании дофаминергических эффектов в почках и других органах. Таким образом, природа периферической дофаминергической системы не совсем ясна, но существование дофаминергической системы в тех тканях, которые реагируют исключительно на дофамин, представляется вполне вероятным.